Хотя аутизм является распространенным расстройством развития нервной системы, многочисленные факторы, лежащие в основе его возникновения, до сих пор до конца не изучены.
Модели идиопатического аутизма на животных, особенно на мышах, часто используются, чтобы помочь исследователям понять сложные механизмы, лежащие в основе расстройства, при этом BTBR / J является наиболее часто используемой моделью мыши в мире.
Теперь международное исследовательское сотрудничество сделало новые открытия, касающиеся возникновения аутизма у мышиных моделей. В число исследователей входили профессор Университета Кобе Тору Такуми и исследователь Чиа-вен Лин и др.
В их подробной серии экспериментов и анализов мышей BTBR / J и другого подвида BTBR / R они обнаружили, что активация эндогенного ретровируса повышает восприимчивость плода к аутизму. Они также обнаружили, что BTBR / R демонстрирует поведение, подобное аутизму, без снижения способности к обучению, что делает его более точной моделью аутизма, чем широко используемая модель BTBR / J.
Есть надежда, что дальнейшие исследования будут способствовать лучшей классификации типов аутизма, а также созданию новых стратегий лечения нарушений развития нервной системы.
Основные моменты
Исследователи проанализировали BTBR / J, широко используемую мышиную модель аутизма, и ее подвид BTBR / R с помощью МРТ. Это показало, что мозолистое тело, которое соединяет левое и правое полушария мозга, было повреждено при BTBR / Jмыши, но не у мышей BTBR / R.
Анализ генома и транскрипции показал, что мыши BTBR имеют повышенный уровень эндогенных ретровирусных генов.
Кроме того, анализ одноклеточной РНК мышей BTBR / R выявил изменения в экспрессии различных генов (включая гены реакции на стресс), которые указывают на активацию эндогенного ретровируса.
Несмотря на то, что мыши BTBR / J и BTBR / R имеют одинаковое происхождение, результаты различных экспериментов по анализу поведения выявили различия в способности к пространственному обучению и других формах поведения между двумя типами модельных мышей.
Предпосылки исследования
Аутизм (расстройство аутистического спектра) - это расстройство развития нервной системы, которое остается в значительной степени неисследованным, несмотря на быстро растущее число пациентов. Причины этого продолжающегося увеличения числа людей с диагнозом аутизм включают изменения в диагностических критериях и более распространенные случаи отцов старшего возраста.
Аутизм тесно связан с генетическими факторами и может быть вызван аномалиями в структуре ДНК, такими как вариации числа копий. Модели на животных, особенно на мышах, часто используются в исследованиях для освещения патологии аутизма. Среди этих моделей BTBR / J - это мышиная модель естественного возникновения аутизма, которая обычно используется.
В исследованиях сообщалось о различных аномалиях у мышей BTBR / J, включая нарушение мозолистого тела (которое соединяет левое и правое полушария мозга) и чрезмерную передачу сигналов иммунной системы. Однако не до конца понятно, почему эта конкретная линия демонстрирует поведенческие аномалии, подобные аутизму
Результаты исследований
Прежде всего, исследователи провели МРТ-сканирование мышей BTBR / J и BTBR / R, чтобы исследовать структурные различия в каждой области мозга. Результаты показали, что существуют различия между мышами BTBR / J и BTBR / R в 33 областях, включая миндалину. Особенно заметное обнаруженное различие заключалось в том, что, хотя мозолистое тело BTBR / J повреждено, BTBR / R в норме.
Затем исследовательская группа использовала метод array CGH для сравнения вариаций числа копий BTBR / R с вариациями нормальной модели мыши (B6). Они показали, что у мышей BTBR / R были значительно повышены уровни эндогенных ретровирусов (ERV) по сравнению с мышами B6. Кроме того, тесты qRT-PCR показали, что эти ретровирусы были активированы у мышей BTBR / R. С другой стороны, у мышей B6 не было изменений в экспрессии ЛИНИИ ERV (которая классифицируется в той же повторяющейся последовательности), что указывает на то, что эта ретровирусная активация специфична для BTBR
Впоследствии исследователи провели анализ одноклеточной РНК на ткани эмбриональных мышей BTBR (на AGM и желточном мешке). Результаты свидетельствуют об активации ERV у мышей BTBR, поскольку изменения экспрессии наблюдались в группе генов ниже ERV.
Наконец, исследователи всесторонне исследовали различия между BTBR / J и BTBR / R на поведенческом уровне. Мыши BTBR / R были менее тревожными, чем BTBR / J, и показали качественные изменения в ультразвуковых вокализациях, которые измеряются как способ оценки коммуникативных способностей у мышей. Мыши BTBR / R также демонстрировали больше поведения по уходу за собой и закапывали больше шариков в тесте на захоронение мрамора.
Эти два теста были разработаны для выявления повторяющихся поведенческих отклонений у аутичных людей. Из результатов было ясно, что BTBR / R проявляет более повторяющееся поведение (т. Е. Оно Более симптоматично), чем BTBR / J. 3-камерный тест социального взаимодействия [13], который измеряет, насколько близко мышь подойдет к другой мыши, также выявил более выраженный социальный дефицит у мышей BTBR / R, чем у мышей BTBR / J.
Кроме того, лабиринт Барнса использовался для проведения теста на пространственное обучение, в котором мыши BTBR / J демонстрировали пониженную способность к обучению по сравнению с B6 (нормальные мыши). С другой стороны, мыши BTBR / R проявляли способности, сходные с B6.
В целом, исследование показало, что активация ретровируса приводит к увеличению вариантов числа копий у мышей BTBR, что приводит к различиям в поведении и структуре мозга, наблюдаемым у мышей BTBR / J и BTBR / R
Дальнейшие разработки
Мыши BTBR / J широко используются исследователями в качестве мышиной модели аутизма. Тем не менее, результаты этого исследования подчеркивают полезность другой линии мышей BTBR / R, потому что они демонстрируют аутистическое поведение без нарушения способности к пространственному обучению. Результаты также предполагают, что возможно разработать новые методы лечения аутизма, которые подавляют активацию ERV.
Кроме того, необходимо классифицировать подтипы аутизма в соответствии с механизмом их возникновения, что является жизненно важным первым шагом на пути к открытию новых путей лечения аутизма.
