Люди с третьей копией хромосомы 21, известной как трисомия 21, подвергаются высокому риску развития острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), агрессивной формы рака крови.
Ученые, возглавляемые отделом педиатрии Университетской больницы Франкфурта, теперь определили причину: хотя дополнительная хромосома 21 приводит к увеличению дозы генов многих генов, это, прежде всего, нарушение гена RUNX1 – гена, который регулирует многие другие гены, – который, по-видимому, отвечает за патогенез ОМЛ. Нацеливание на возмущенный регулятор может проложить путь к новым методам лечения.
Лейкемия (рак крови) представляет собой группу злокачественных и агрессивных заболеваний кроветворных клеток в костном мозге. Очень интенсивная химиотерапия и в некоторых случаях пересадка костного мозга являются единственным лекарством. Как и все виды рака, лейкемия вызвана изменениями в ДНК, наследственном материале, присутствующем в клетках человека в виде 46 хромосом.
При многих формах лейкемии большие части этих хромосом изменены. Люди с синдромом Дауна, у которых есть три копии хромосомы 21 (трисомия 21), очень уязвимы: риск развития агрессивного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) в первые четыре года их жизни более чем в 100 раз выше у детей с синдромом Дауна. Синдром Дауна является наиболее распространенным врожденным генетическим заболеванием, поражающим примерно одного из 700 новорожденных.
Ответственен транскрипционный фактор RUNX1
Исследовательская группа под руководством профессора Яна-Хеннинга Клусманна, директора отделения педиатрической и подростковой медицины Университетской больницы Франкфурта, теперь обнаружила, как дополнительная хромосома 21 может способствовать развитию ОМЛ. С помощью генетических ножниц (CRISPR-Cas9) они исследовали каждый из 218 генов на хромосоме 21 на предмет его канцерогенного эффекта. Выяснилось, что ген RUNX1 отвечает за специфические канцерогенные свойства хромосомы. В ходе дальнейших анализов исследователи смогли подтвердить, что только один конкретный вариант – или изоформа – гена способствует развитию лейкемии.
"Другие изоформы RUNX1 даже смогли предотвратить дегенерацию клеток. Это объясняет, почему RUNX1 до сих пор не выделялся – за несколько десятилетий обширных исследований рака".Сказал профессор Ян-Хеннинг Клусманн, директор отделения педиатрической и подростковой медицины Университетской больницы Франкфурта
Ген RUNX1 кодирует "фактор транскрипции" – белок, ответственный за регуляцию активности других генов.RUNX1 регулирует многие процессы, включая эмбриональное развитие и раннее и позднее кроветворение, или кроветворение. Поэтому нарушение этого важного регулятора является ключевым событием в развитии ОМЛ.
"Благодаря результатам наших исследований мы теперь лучше понимаем, что происходит в лейкемогенезе", - объясняет Клусманн, эксперт по детскому раку.
"Исследование подчеркивает, насколько важно изучить все варианты генов в канцерогенезе. Во многих случаях определенные мутации в раковых клетках изменяют способ формирования этих вариантов", - говорит он.
Разработка более сложных терапевтических подходов
Эти выводы важны для лучшего понимания сложных механизмов канцерогенеза, как объясняет Клусманн:
"Таким образом, мы заложили основу для разработки более сложных терапевтических подходов. Благодаря нашим биохимическим анализам мы теперь точно знаем, как вариант гена изменяет клетки крови. Оттуда мы смогли использовать специфические вещества, которые блокируют механизм заболевания ".
В настоящее время целью является дальнейшее изучение эффекта этих веществ для использования в медицинской помощи. Клусманн:
"На основе нашего опыта мы теперь хотим разработать методы лечения для исправления этой неисправности. Их применение в клинической практике, безусловно, займет еще несколько лет, но, надеюсь, в будущем они позволят избавить наших маленьких пациентов от интенсивной химиотерапии".
