Согласно результатам лабораторного исследования, омавелоксолон, препарат, предназначенный для стимуляции антистрессовых реакций в клетках, может помочь скорректировать связанную со стрессом дисфункцию в определенных клетках у людей со спинальной мышечной атрофией (СМА).
Лечение действует за счет повышения уровня белков, помогающих бороться со стрессом, включая несколько белков сигнального пути NRF2. Оно также повысило уровень белка выживания двигательных нейронов (SMN), дефицит которого наблюдается при СМА. Это позволяет предположить, что препарат может оказывать вторичное воздействие на определенные процессы, лежащие в основе СМА, считают исследователи.
«Эти результаты подтверждают необходимость дальнейшего исследования активации NRF2, включая [омавелоксолон], в качестве потенциальной дополнительной стратегии при СМА», — написали они.
Исследование под названием «Фармакологическая активация NRF2 омавелоксолоном повышает экспрессию целевых белков NRF2 в фибробластах человека с СМА I типа» было опубликовано в журнале The FASEB Journal .
При спинальной мышечной атрофии (СМА) мутации в гене SMN1 приводят к недостаточному производству белка SMN. Поскольку SMN играет важную роль в поддержании специализированных нервных клеток, обеспечивающих движение, называемых двигательными нейронами, это приводит к нервно-мышечным симптомам .
Резервный ген, называемый SMN2 , может производить функциональный SMN, но в гораздо меньшем количестве, чем SMN1 .
Помимо двигательных нейронов, спинальная мышечная атрофия поражает и другие клетки организма. Недавние исследования показали, что у людей с СМА наблюдаются проблемы с обменом веществ и клеточными структурами, вырабатывающими энергию, известными как митохондрии.
Заболевание также может нарушать окислительно-восстановительный гомеостаз, представляющий собой тонкий баланс окислительных и восстановительных реакций внутри клеток. Когда этот баланс нарушается, может возникнуть окислительный стресс — процесс, способный нанести вред клеткам.
«Спинально-мышечная атрофия все чаще признается мультисистемным заболеванием, затрагивающим периферические ткани, где метаболические и окислительно-восстановительные нарушения могут способствовать усложнению заболевания за пределами нервно-мышечного отдела», — написали исследователи.
Белки, участвующие в сигнальном пути NRF2, могут помочь противодействовать окислительному стрессу и адаптироваться к нему. Исследовательская группа предположила, что повышение уровня этих белков может оказать положительное воздействие на клетки людей с СМА.
Для этого они использовали омавелоксалон, одобренный под торговой маркой Skyclarys для лечения атаксии Фридрейха . «С точки зрения трансляционной медицины, [омавелоксалон] примечателен тем, что он клинически одобрен для лечения атаксии Фридрейха, нейродегенеративного и мультисистемного заболевания, связанного с нарушением митохондриального гомеостаза и окислительным стрессом», — написала команда.
В лабораторных условиях исследователи подвергли клетки здоровых людей и людей с СМА 1 типа воздействию омавелоксолона. Они использовали фибробласты — тип клеток, содержащихся в соединительной ткани и играющих важную роль в заживлении.
Омавелоксолон повысил выживаемость как контрольных клеток, так и клеток SMA. Уже через 48 часов после первого введения омавелоксолона жизнеспособность клеток SMA, подвергшихся воздействию омавелоксолона, была значительно выше, чем у клеток SMA, не подвергавшихся воздействию.
Исходя из этого графика, исследователи разработали протокол дозирования для клеток. Каждые 24 часа в течение двух дней они подвергали клетки воздействию омавелоксолона или контрольного вещества. Они изучали изменения уровней соответствующих белков до и после этой обработки.
До воздействия омавелоксолона уровни двух сигнальных белков NRF2, NQO1 и xCT, были значительно ниже в клетках SMA, чем в контрольных клетках. Уровень родственного метаболического белка, называемого PGC1-альфа, также был значительно ниже в фибробластах SMA, как и уровень SMN.
Как и ожидалось, омавелоксолон значительно повысил уровни сигнальных белков NRF2 в обоих типах клеток. В то время как уровни SMN и PGC1-альфа в контрольных клетках остались неизменными, в фибробластах при СМА наблюдалось значительное увеличение всех измеренных белков.
«Эти результаты указывают на снижение активности сигнального пути NRF2 как на характерную особенность фибробластов с дефицитом SMN и подтверждают необходимость дальнейшего исследования механистической взаимосвязи между NRF2-зависимой передачей сигналов стрессового ответа и регуляцией SMN», — написала группа исследователей.
Причина повышения уровня SMN оставалась неясной. Команда исследователей предположила, что усиление сигнализации NRF2 может создать в клетке более благоприятную среду для стабильности SMN, что, в свою очередь, может способствовать более эффективному функционированию белка.
Они предположили, что передача сигналов по пути NRF2 также может оказывать косвенное влияние на производство SMN. Например, этот процесс может увеличить количество белка, создаваемого с использованием резервного гена SMN2 .
«В сочетании с одобренными методами лечения… [омавелоксолон] может дополнять подходы, направленные на SMN, смягчая клеточный стресс и окислительно-восстановительный дисбаланс, тем самым воздействуя на патогенные [связанные с заболеванием] механизмы, которые не могут быть напрямую скорректированы одним лишь восстановлением SMN», — заключила группа исследователей.
Автор: Лила Левинсон, — научный журналист BioNews
Лечение действует за счет повышения уровня белков, помогающих бороться со стрессом, включая несколько белков сигнального пути NRF2. Оно также повысило уровень белка выживания двигательных нейронов (SMN), дефицит которого наблюдается при СМА. Это позволяет предположить, что препарат может оказывать вторичное воздействие на определенные процессы, лежащие в основе СМА, считают исследователи.
«Эти результаты подтверждают необходимость дальнейшего исследования активации NRF2, включая [омавелоксолон], в качестве потенциальной дополнительной стратегии при СМА», — написали они.
Исследование под названием «Фармакологическая активация NRF2 омавелоксолоном повышает экспрессию целевых белков NRF2 в фибробластах человека с СМА I типа» было опубликовано в журнале The FASEB Journal .
Системное воздействие СМА
При спинальной мышечной атрофии (СМА) мутации в гене SMN1 приводят к недостаточному производству белка SMN. Поскольку SMN играет важную роль в поддержании специализированных нервных клеток, обеспечивающих движение, называемых двигательными нейронами, это приводит к нервно-мышечным симптомам .
Резервный ген, называемый SMN2 , может производить функциональный SMN, но в гораздо меньшем количестве, чем SMN1 .
Помимо двигательных нейронов, спинальная мышечная атрофия поражает и другие клетки организма. Недавние исследования показали, что у людей с СМА наблюдаются проблемы с обменом веществ и клеточными структурами, вырабатывающими энергию, известными как митохондрии.
Заболевание также может нарушать окислительно-восстановительный гомеостаз, представляющий собой тонкий баланс окислительных и восстановительных реакций внутри клеток. Когда этот баланс нарушается, может возникнуть окислительный стресс — процесс, способный нанести вред клеткам.
«Спинально-мышечная атрофия все чаще признается мультисистемным заболеванием, затрагивающим периферические ткани, где метаболические и окислительно-восстановительные нарушения могут способствовать усложнению заболевания за пределами нервно-мышечного отдела», — написали исследователи.
Белки, участвующие в сигнальном пути NRF2, могут помочь противодействовать окислительному стрессу и адаптироваться к нему. Исследовательская группа предположила, что повышение уровня этих белков может оказать положительное воздействие на клетки людей с СМА.
Для этого они использовали омавелоксалон, одобренный под торговой маркой Skyclarys для лечения атаксии Фридрейха . «С точки зрения трансляционной медицины, [омавелоксалон] примечателен тем, что он клинически одобрен для лечения атаксии Фридрейха, нейродегенеративного и мультисистемного заболевания, связанного с нарушением митохондриального гомеостаза и окислительным стрессом», — написала команда.
В лабораторных условиях исследователи подвергли клетки здоровых людей и людей с СМА 1 типа воздействию омавелоксолона. Они использовали фибробласты — тип клеток, содержащихся в соединительной ткани и играющих важную роль в заживлении.
Омавелоксолон повысил выживаемость как контрольных клеток, так и клеток SMA. Уже через 48 часов после первого введения омавелоксолона жизнеспособность клеток SMA, подвергшихся воздействию омавелоксолона, была значительно выше, чем у клеток SMA, не подвергавшихся воздействию.
Исходя из этого графика, исследователи разработали протокол дозирования для клеток. Каждые 24 часа в течение двух дней они подвергали клетки воздействию омавелоксолона или контрольного вещества. Они изучали изменения уровней соответствующих белков до и после этой обработки.
До воздействия омавелоксолона уровни двух сигнальных белков NRF2, NQO1 и xCT, были значительно ниже в клетках SMA, чем в контрольных клетках. Уровень родственного метаболического белка, называемого PGC1-альфа, также был значительно ниже в фибробластах SMA, как и уровень SMN.
Как и ожидалось, омавелоксолон значительно повысил уровни сигнальных белков NRF2 в обоих типах клеток. В то время как уровни SMN и PGC1-альфа в контрольных клетках остались неизменными, в фибробластах при СМА наблюдалось значительное увеличение всех измеренных белков.
«Эти результаты указывают на снижение активности сигнального пути NRF2 как на характерную особенность фибробластов с дефицитом SMN и подтверждают необходимость дальнейшего исследования механистической взаимосвязи между NRF2-зависимой передачей сигналов стрессового ответа и регуляцией SMN», — написала группа исследователей.
Причина повышения уровня SMN оставалась неясной. Команда исследователей предположила, что усиление сигнализации NRF2 может создать в клетке более благоприятную среду для стабильности SMN, что, в свою очередь, может способствовать более эффективному функционированию белка.
Они предположили, что передача сигналов по пути NRF2 также может оказывать косвенное влияние на производство SMN. Например, этот процесс может увеличить количество белка, создаваемого с использованием резервного гена SMN2 .
«В сочетании с одобренными методами лечения… [омавелоксолон] может дополнять подходы, направленные на SMN, смягчая клеточный стресс и окислительно-восстановительный дисбаланс, тем самым воздействуя на патогенные [связанные с заболеванием] механизмы, которые не могут быть напрямую скорректированы одним лишь восстановлением SMN», — заключила группа исследователей.
Автор: Лила Левинсон, — научный журналист BioNews
