В новой статье, опубликованной в Журнале косметической дерматологии , рассматривается связь между андрогенами и COVID-19.
Как показало исследование, проведенное по этой теме на протяжении всей пандемии.
Вступление
Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) появился в Ухане, Китай, в конце 2019 года, а затем распространился по всему миру. Примечательной особенностью вспышки было заметно большее число инфицированных мужчин, у которых развилось прогрессирующее заболевание, чем женщин и взрослых по сравнению с детьми. Мужчины чаще были госпитализированы и госпитализированы в отделение интенсивной терапии (ОИТ), чем женщины с той же исходной тяжестью заболевания.
Даже после компенсации смешанных факторов, таких как сердечно-сосудистые заболевания, курение и употребление алкоголя, которые гораздо чаще встречаются среди мужчин, чем среди женщин во многих культурах, это различие остается заметным. Более того, более ранняя вспышка ближневосточного респираторного синдрома (MERS), вызванного другим бета-коронавирусом, также показала такую же разницу в тяжести заболевания между полами, при этом различия половых гормонов между полами сыграли важную роль в восприимчивости к тяжелому заболеванию.
Андрогены и COVID-19
Андрогены — это стероидные гормоны, обнаруживаемые у обоих полов, но в гораздо более высокой концентрации у мужчин после полового созревания. Как и другие стероидные половые гормоны, они связываются со своими специфическими рецепторами в ядре, вызывая транскрипцию определенных генов. Рецепторы андрогенов (AR) также называют подсемейством ядерных рецепторов 3, группа C, член 4 (NR3C4). Они кодируются геном AR в хромосомном локусе Xq11–12.
Также было обнаружено, что андрогены способствуют экспрессии сериновой протеазы TMPRSS2 , фермента, который является ключевым для инфекции SARS-CoV-2, путем праймирования вирусного шиповидного белка . Этот белок опосредует прикрепление вируса к клетке через рецептор клетки-хозяина, ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2).
Терапия депривации андрогенов (ADT), которая используется у больных раком предстательной железы, снижает экспрессию TMPRSS2 на клеточной мембране. Это, в свою очередь, снижает способность вируса инфицировать клетку-мишень и связываться с рецептором ACE2. Фактически, у таких пациентов был более низкий риск прогрессирования заболевания после заражения SARS-CoV-2, в то время как другие люди с андрогензависимыми состояниями, такими как андрогенная алопеция, с высоким уровнем андрогенов, с большей вероятностью прогрессировали до тяжелой формы заболевания.
Тем не менее, связь не является прямой. Например, многие европейские страны сообщили, что уровень тестостерона у пациентов с COVID-19 в отделении интенсивной терапии был фактически ниже, чем у населения в целом. Это примечательно, даже с учетом отсутствия контрольных групп и исходного уровня тестостерона с допандемического периода.
Возраст связан со снижением уровня тестостерона, однако пожилой возраст является установленным фактором риска тяжелого течения COVID-19. Это можно объяснить тем фактом, что тяжелое системное воспаление считается причиной тяжелого заболевания при COVID-19, помимо возраста и основного хронического заболевания. Такое воспаление было связано со снижением уровня тестостерона.
Индивидуальная вариабельность чувствительности к AR из-за полиморфизма цистеин-аденин-гуанинового (CAG) повтора в N-концевом домене трансактивации гена AR также может привести к непредсказуемой восприимчивости к тяжелому COVID-19 при низком уровне тестостерона. Чем короче повтор, тем выше экспрессия AR и выше риск развития рака предстательной железы.
Это также может коррелировать с более высокой транскрипцией TMPRSS2 и тяжелым течением COVID-19. Длина повторов CAG также может коррелировать с наблюдаемыми различиями в смертности от COVID-19 между этническими группами, такими как высокая смертность среди афроамериканцев по сравнению с другими группами. Эта группа также имеет более высокие показатели агрессивного рака простаты в соответствии с более короткими повторами CAG.
Продолжаются исследования по оценке влияния этого фактора на легочную ткань.
Терапия COVID-19 и андрогены
Несколько препаратов, постулируемых или известных как частично эффективные при лечении COVID-19, действуют через рецепторы андрогенов, по крайней мере частично. Например, на выработку андрогенов влияет гидроксихлорохин, препарат, продвигаемый как эффективное и безопасное профилактическое и терапевтическое средство против COVID-19 несколькими видными деятелями, учеными и другими лицами.Аналогичным препаратом был оксид азота (NO), образование которого снижается при ингибировании АР. В свою очередь NO снижает активность промотора AR, подавляя экспрессию генов ACE2 и TMPRSS2. Это может блокировать проникновение вируса в клетки-хозяева.
NO также ингибирует репликацию вируса, влияя на взаимодействие спайк-ACE2. Таким образом, наблюдаемый ингибирующий эффект NO на COVID-19 может быть связан с этими факторами.
Было показано, что дексаметазон снижает смертность у пациентов с COVID-19 на ИВЛ на треть, а у пациентов на кислороде на пятую часть. Известно, что этот препарат снижает выработку тестостерона, и этот механизм следует изучить и подтвердить, если он присутствует.
Текущие исследования показали связь между терапевтическим потенциалом супрессоров андрогенов, таких как ингибиторы 5-альфа-редуктазы, большинство из которых легко доступны и широко используются. Ценность этого подхода необходимо срочно подтвердить, чтобы его можно было предложить пациентам с COVID-19.
Например, мужчины, получавшие антиандрогены, имели гораздо более низкий уровень госпитализации в отделение интенсивной терапии — 8% по сравнению с 56% для других мужчин. И наоборот, андрогенетическая алопеция была связана с плохим прогнозом при COVID-19.
Каковы последствия?
Гены TMPRSS2 и ACE2 необходимы для проникновения вируса в клетки-хозяева, что делает их потенциальными терапевтическими мишенями. На экспрессию первого также влияет активность андрогенов. Влияние андрогенов на тяжесть COVID-19, по-видимому, частично, по крайней мере, опосредовано андроген-зависимым повышением уровней TMPRSS2 в клетках-хозяевах. Это может объяснить снижение тяжести заболевания у женщин и у мужчин препубертатного возраста.Это повышает интерес к роли антиандрогенов и антагонистов рецепторов андрогенов в лечении и вторичной профилактике COVID-19. Кроме того, тесты на чувствительность к андрогенам могут помочь предсказать результаты лечения пациентов. Многое зависит от результатов проводимых в настоящее время исследований по установлению истинного места андрогенов и андрогенной супрессии в патогенезе и лечении COVID-19.
