Удивительные достижения науки дают новую надежду тем, у кого диагностирована спинальная мышечная атрофия, которая вызывает серьезные, а иногда и фатальные проблемы с двигательными нейронами.
Спинальная мышечная атрофия (СМА), наследственное заболевание двигательных нейронов, которое возникает, когда у человека отсутствуют обе копии гена выживающего двигательного нейрона 1 (SMN1), может показаться непреодолимым диагнозом.
Но благодаря дополнительным исследованиям, расширению знаний и новым методам лечения за последние несколько лет у людей с диагнозом СМА, будь то новорожденный или взрослый , есть больше шансов, чем когда-либо, прожить долгую и счастливую жизнь. путь. Вот что сейчас больше всего волнует ученых и клиницистов.
«Существует огромный оптимизм в области, которая еще несколько лет назад занималась, по сути, смертельными заболеваниями», — говорит Джули Парсонс, доктор медицинских наук , детский невролог и содиректор нервно-мышечной клиники детской больницы Колорадо в Авроре.
Без гена SMN ваше тело не может производить белки SMN, необходимые мотонейронам для выживания. Это означает, что нервные клетки, посылающие сигналы движения, со временем теряются, и вы больше не можете контролировать свои мышцы. В тяжелых случаях младенцы теряют способность дышать и есть. Вот почему недавний прогресс в исследованиях СМА настолько «невероятен», добавляет доктор Парсон.
Для СМА генная терапия является новым захватывающим подходом, который вводит недостающий ген SMN1 в клетки, приказывая им вырабатывать белки SMN. В настоящее время существует только один доступный метод генной терапии СМА , одобренный в 2019 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA): Zolgensma (onasemnogene abeparvovec).
Этот метод прикрепляет ген SMN1 к аденоассоциированному вирусу (AAV), который вводится в кровоток вашего ребенка, воздействуя на мотонейроны для репликации и заражения клеток недостающей ДНК, чтобы увеличить выработку важного SMN1. Исследование 2023 года , опубликованное в журнале Pediatric Neurology , показало, что у младенцев, получавших Золгенсму, улучшились двигательные функции.
У этого подхода есть ограничения, говорит Мишель Аллен-Шарпли, доктор медицинских наук , детский невролог из Cedars Sinai в Лос-Анджелесе. «Мы не можем использовать его для всех, потому что [он доставляется через] вирус», — объясняет она.
«Ваше тело запрограммировано реагировать на это… [оно] думает, что оно инфицировано, и у него сильный иммунный ответ», — добавляет она.
Доктор Аллен-Шарпли говорит, что к тому времени, когда нам исполняется три года, у большинства из нас появляются антитела к аденовирусу, однако исследование 2022 года показало, что лишь немногие из его участников обладают ими, что позволяет предположить, что Zolgensma потенциально может использоваться у взрослых. В настоящее время лечение одобрено только для детей до 2 лет.
Вот почему ученые пытаются найти другие способы применения генной терапии. Один из них может быть уже на горизонте. В мае 2023 года фармацевтическая компания CANbridge объявила, что разработала генную терапию, которая вводится непосредственно в мозг , что приводит к «большим улучшениям двигательных функций и увеличению выживаемости» по сравнению с Золгенсмой при тестировании на мышиной модели.
«Если поместить [эту генную терапию] прямо в спинномозговую жидкость, она попадет прямо туда, где живут нервные клетки», — объясняет доктор Аллен-Шарпли.
Еще один большой шаг вперед - исследование 2023 года , опубликованное в журнале «Ультразвук в медицине и биологии» , подтверждает: результаты УЗИ мышц имеют значительную корреляцию с показателями двигательных функций и могут быть невероятно ценным инструментом для мониторинга атрофии мышц. Доктор Парсонс говорит, что ультразвук может точно измерить прогрессирование СМА и реакцию на лечение, для чего эксперты часто полагаются на электродиагностические тесты, требующие игл и электрошока, которые не нравятся большинству детей.
«Если вы можете провести ультразвуковое исследование мышцы и получить те же данные без игл и электрошоков, нам, вероятно, следует это сделать, верно?» - спрашивает она.
Исследователи обнаружили, что Эврисди для СМА , который нацелен на резервный ген SMN2 для более эффективной выработки белков SMN, может привести к «более продолжительной выживаемости» и «большему улучшению двигательных функций» с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с аналогичным препаратом Спинраза (нусинерсен).
Но решение еще не принято: «Разные поставщики услуг используют разные критерии оценки результатов», — говорит доктор Парсонс. «Трудно знать о контроле качества, количестве копий и биомаркерах».
Также следует учитывать, как пациент получает лечение. Эврисди принимают перорально, часто ежедневно, а Спинразу вводят в позвоночник несколько раз в год, что потенциально влияет на исход СМА, добавляет она.
Хотя мы знаем, что белок SMN имеет решающее значение для здоровья двигательных нейронов, понимание механизмов, лежащих в основе того, как этот белок точно влияет на нервно-мышечную функцию, уже давно озадачивает ученых. Однако недавнее исследование СМА с использованием моделей на мышах, возможно, приблизило нас на один шаг к раскрытию кода: группа белков, известная как комплекс SNARE , регулирует химическую передачу сигналов между нервными клетками.
«Все нервные клетки и нейроны выделяют нейротрансмиттеры или химические сигналы», — объясняет доктор Аллен-Шарпли.
Почему? Потому что комплекс SNARE играет важную роль в поддержании химических сигнальных пакетов, которые помогают вашему мозгу сообщать мышцам, как двигаться, говорит доктор Аллен-Шарпли. Когда белки SMN отсутствуют в мотонейронах, координация комплекса SNARE нарушается. Это как симфония без дирижера – все становится запутанным.
В том же исследовании специфический белок, стабилизирующий SNARE, под названием HSPA8, выделился в качестве возможной терапевтической мишени для СМА из-за его специфической роли, позволяющей другим белкам выполнять свои функции — «ценная информация, которая может открыть поле для других типов лечения», — добавляет доктор Аллен-Шарпли.
Опять же, СМА вызвана отсутствием гена SMN1, поэтому выполнение функций двигательных нейронов остается на усмотрение резервного гена SMN2. К сожалению, SMN2 далеко не так продуктивен, как SMN1. «Из-за разницы в одну букву SMN2 менее эффективен», — говорит доктор Аллен-Шарпли. «Но это делает SMN2 отличной мишенью для [разработки потенциального] лечения».
По словам доктора Аллен-Шарпли, доступные в настоящее время методы лечения, такие как Эврисди и Спинраза, пытаются компенсировать различия генов, чтобы повысить эффективность гена SMN2 для лучшего производства белка SMN.
Пока не существует лечения, которое навсегда изменило бы гены SMN2 и сделало бы их столь же эффективными, как гены SMN1. В исследовании 2023 года ученые разработали новый метод редактирования генов , который изменяет генетический код SMN2, превращая его в функциональную копию SMN1. При тестировании на модели мышей этот подход показал усиление двигательных улучшений по сравнению с текущими лекарственными препаратами для лечения СМА.
Хотя генная терапия и другие инновации в отношении СМА, возможно, еще не полностью реализованы, они все же открывают потенциал для «разового лечения» в будущем.
«Мы еще не достигли цели», — говорит доктор Аллен-Шарпли. «Но это то, что нас очень радует».
Спинальная мышечная атрофия (СМА), наследственное заболевание двигательных нейронов, которое возникает, когда у человека отсутствуют обе копии гена выживающего двигательного нейрона 1 (SMN1), может показаться непреодолимым диагнозом.
Но благодаря дополнительным исследованиям, расширению знаний и новым методам лечения за последние несколько лет у людей с диагнозом СМА, будь то новорожденный или взрослый , есть больше шансов, чем когда-либо, прожить долгую и счастливую жизнь. путь. Вот что сейчас больше всего волнует ученых и клиницистов.
Эксперты SMA настроены оптимистично
«Существует огромный оптимизм в области, которая еще несколько лет назад занималась, по сути, смертельными заболеваниями», — говорит Джули Парсонс, доктор медицинских наук , детский невролог и содиректор нервно-мышечной клиники детской больницы Колорадо в Авроре.
Без гена SMN ваше тело не может производить белки SMN, необходимые мотонейронам для выживания. Это означает, что нервные клетки, посылающие сигналы движения, со временем теряются, и вы больше не можете контролировать свои мышцы. В тяжелых случаях младенцы теряют способность дышать и есть. Вот почему недавний прогресс в исследованиях СМА настолько «невероятен», добавляет доктор Парсон.
Текущая терапия SMN1 — это начало
Для СМА генная терапия является новым захватывающим подходом, который вводит недостающий ген SMN1 в клетки, приказывая им вырабатывать белки SMN. В настоящее время существует только один доступный метод генной терапии СМА , одобренный в 2019 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA): Zolgensma (onasemnogene abeparvovec).
Этот метод прикрепляет ген SMN1 к аденоассоциированному вирусу (AAV), который вводится в кровоток вашего ребенка, воздействуя на мотонейроны для репликации и заражения клеток недостающей ДНК, чтобы увеличить выработку важного SMN1. Исследование 2023 года , опубликованное в журнале Pediatric Neurology , показало, что у младенцев, получавших Золгенсму, улучшились двигательные функции.
Генная терапия сопряжена с риском
У этого подхода есть ограничения, говорит Мишель Аллен-Шарпли, доктор медицинских наук , детский невролог из Cedars Sinai в Лос-Анджелесе. «Мы не можем использовать его для всех, потому что [он доставляется через] вирус», — объясняет она.
«Ваше тело запрограммировано реагировать на это… [оно] думает, что оно инфицировано, и у него сильный иммунный ответ», — добавляет она.
Доктор Аллен-Шарпли говорит, что к тому времени, когда нам исполняется три года, у большинства из нас появляются антитела к аденовирусу, однако исследование 2022 года показало, что лишь немногие из его участников обладают ими, что позволяет предположить, что Zolgensma потенциально может использоваться у взрослых. В настоящее время лечение одобрено только для детей до 2 лет.
Мозговые инъекции для лучших результатов?
Вот почему ученые пытаются найти другие способы применения генной терапии. Один из них может быть уже на горизонте. В мае 2023 года фармацевтическая компания CANbridge объявила, что разработала генную терапию, которая вводится непосредственно в мозг , что приводит к «большим улучшениям двигательных функций и увеличению выживаемости» по сравнению с Золгенсмой при тестировании на мышиной модели.
«Если поместить [эту генную терапию] прямо в спинномозговую жидкость, она попадет прямо туда, где живут нервные клетки», — объясняет доктор Аллен-Шарпли.
«Вы делаете это локально и избегаете реакции большого организма. Потенциально это действительно захватывающая инновация в генной терапии».
Ультразвук и мониторинг СМА
Еще один большой шаг вперед - исследование 2023 года , опубликованное в журнале «Ультразвук в медицине и биологии» , подтверждает: результаты УЗИ мышц имеют значительную корреляцию с показателями двигательных функций и могут быть невероятно ценным инструментом для мониторинга атрофии мышц. Доктор Парсонс говорит, что ультразвук может точно измерить прогрессирование СМА и реакцию на лечение, для чего эксперты часто полагаются на электродиагностические тесты, требующие игл и электрошока, которые не нравятся большинству детей.
«Если вы можете провести ультразвуковое исследование мышцы и получить те же данные без игл и электрошоков, нам, вероятно, следует это сделать, верно?» - спрашивает она.
Эврисди может привести к более продолжительному выживанию
Исследователи обнаружили, что Эврисди для СМА , который нацелен на резервный ген SMN2 для более эффективной выработки белков SMN, может привести к «более продолжительной выживаемости» и «большему улучшению двигательных функций» с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с аналогичным препаратом Спинраза (нусинерсен).
Но решение еще не принято: «Разные поставщики услуг используют разные критерии оценки результатов», — говорит доктор Парсонс. «Трудно знать о контроле качества, количестве копий и биомаркерах».
Также следует учитывать, как пациент получает лечение. Эврисди принимают перорально, часто ежедневно, а Спинразу вводят в позвоночник несколько раз в год, что потенциально влияет на исход СМА, добавляет она.
Достижения в области передачи нервных сигналов СМА
Хотя мы знаем, что белок SMN имеет решающее значение для здоровья двигательных нейронов, понимание механизмов, лежащих в основе того, как этот белок точно влияет на нервно-мышечную функцию, уже давно озадачивает ученых. Однако недавнее исследование СМА с использованием моделей на мышах, возможно, приблизило нас на один шаг к раскрытию кода: группа белков, известная как комплекс SNARE , регулирует химическую передачу сигналов между нервными клетками.
«Все нервные клетки и нейроны выделяют нейротрансмиттеры или химические сигналы», — объясняет доктор Аллен-Шарпли.
«Когда сигнал достигает конца нейрона, высвобождаются маленькие пузырьки, несущие химические сигналы».Оказывается, лучшее понимание SNARE — это научный шаг вперед в отношении СМА.
Терапевтический белок на горизонте
Почему? Потому что комплекс SNARE играет важную роль в поддержании химических сигнальных пакетов, которые помогают вашему мозгу сообщать мышцам, как двигаться, говорит доктор Аллен-Шарпли. Когда белки SMN отсутствуют в мотонейронах, координация комплекса SNARE нарушается. Это как симфония без дирижера – все становится запутанным.
В том же исследовании специфический белок, стабилизирующий SNARE, под названием HSPA8, выделился в качестве возможной терапевтической мишени для СМА из-за его специфической роли, позволяющей другим белкам выполнять свои функции — «ценная информация, которая может открыть поле для других типов лечения», — добавляет доктор Аллен-Шарпли.
Ген SMN2 обещает большие перспективы
Опять же, СМА вызвана отсутствием гена SMN1, поэтому выполнение функций двигательных нейронов остается на усмотрение резервного гена SMN2. К сожалению, SMN2 далеко не так продуктивен, как SMN1. «Из-за разницы в одну букву SMN2 менее эффективен», — говорит доктор Аллен-Шарпли. «Но это делает SMN2 отличной мишенью для [разработки потенциального] лечения».
По словам доктора Аллен-Шарпли, доступные в настоящее время методы лечения, такие как Эврисди и Спинраза, пытаются компенсировать различия генов, чтобы повысить эффективность гена SMN2 для лучшего производства белка SMN.
Больше новостей о SMA уже скоро
Пока не существует лечения, которое навсегда изменило бы гены SMN2 и сделало бы их столь же эффективными, как гены SMN1. В исследовании 2023 года ученые разработали новый метод редактирования генов , который изменяет генетический код SMN2, превращая его в функциональную копию SMN1. При тестировании на модели мышей этот подход показал усиление двигательных улучшений по сравнению с текущими лекарственными препаратами для лечения СМА.
Хотя генная терапия и другие инновации в отношении СМА, возможно, еще не полностью реализованы, они все же открывают потенциал для «разового лечения» в будущем.
«Мы еще не достигли цели», — говорит доктор Аллен-Шарпли. «Но это то, что нас очень радует».
