Младенцы с наследственными заболеваниями однажды смогут получать генную терапию непосредственно в кровеносную систему после того, как доклинические исследования выявили период, когда циркулирующие стволовые клетки особенно поддаются лечению.
Генная терапия на основе лентивирусного вектора (ЛВ) in vivo , продемонстрированная на мышах, обеспечивает способ лечения некоторых генетических заболеваний крови, таких как тяжелые иммунодефициты, который позволяет обойти необходимость трансплантации стволовых клеток или химиотерапии.
Исследование, подтверждающее концепцию и опубликованное в журнале Nature , показало, что интенсивное движение стволовых клеток крови в кровеносной системе вскоре после рождения мышей делает возможным опосредованный ЛЖ перенос генов in vivo .
Дальнейшие исследования показали, что полученные результаты можно распространить и на людей: в крови новорожденных детей в первые месяцы жизни были обнаружены циркулирующие гемопоэтические стволовые и прогениторные клетки (ГСПК).
«Это исследование подтверждает концепцию на трех моделях мышей с тяжелыми генетическими заболеваниями, согласно которой доставка лентивирусных генов in vivo в стволовые клетки крови осуществима в течение короткого периода на раннем этапе жизни в качестве стратегии генной терапии генетических заболеваний, передающихся через кровь», — рассказала изданию Inside Precision Medicine исследователь Микела Милани, доктор философии из Института генной терапии телемарафона Сан-Раффаэле .
Она добавила, что это окно можно продлить вплоть до отлучения от груди, применив режим мобилизации, имитирующий клиническое применение.
«Хотя эффективность переноса генов в настоящее время остается ограниченной по сравнению с общепринятыми методами лечения ex vivo , она может быть полезной, если ее воспроизвести на человеческих младенцах, при некоторых генетических заболеваниях, таких как тяжелые иммунодефициты с нарушением обмена веществ или анемия Фанкони, когда исправленные клетки имеют избирательное преимущество перед неисправленными, а генная терапия ex vivo может применяться только к части пациентов».
После рождения стволовые клетки крови у новорожденных должны переместиться из печени в свое окончательное место обитания в костном мозге. Поскольку они циркулируют в организме, к ним легче получить доступ для доставки векторов, что позволяет генетически модифицировать их без необходимости их сбора и обработки извне.
Милани и его команда обнаружили, что количество циркулирующих HSPC было значительно выше у мышей в течение первых двух недель жизни, чем у более старых животных.
Исследователи провели испытания на трех моделях мышей с тяжелыми генетическими заболеваниями: первая модель была для ADA-SCID, представляющего собой тяжелый комбинированный дефицит, вызванный отсутствием функциональных лимфоцитов; вторая модель была для аутосомно-рецессивного остеопетроза, тяжелого наследственного заболевания костей, приводящего к нарушению работы клеток ремоделирования костной ткани, передающихся через кровь; и третья модель была для анемии Фанкони, редкого генетического синдрома, связанного с дефектным восстановлением ДНК, которое особенно влияет на стволовые клетки.
Передача in vivo во всех трех моделях обеспечила существенные терапевтические преимущества в продлении жизни. Следует отметить, что модифицированные стволовые клетки постепенно заселяли кровеносную систему при анемии Фанкони и предотвращали отказ костного мозга, что имитирует преимущество выживания и роста по сравнению с дефектными клетками, наблюдаемое в исследованиях генной терапии человека.
Команда использовала клинически одобренные мобилизующие препараты в форме Г-КСФ и Плериксафора для увеличения количества циркулирующих стволовых клеток и расширения окна лечения, вытесняя стволовые клетки из их тканевых ниш.
Это привело к большей эффективности переноса генов и расширению терапевтического окна у старых мышей. Исследователи также оптимизировали лентивирусные векторы для улучшения их стабильности и усвоения.
Они полагают, что их результаты подтверждают необходимость дальнейших доклинических исследований по оценке трансляционного потенциала гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) in vivo у младенцев раннего возраста.
«Хорошо зарекомендовавшее себя клиническое применение ЛВ, преимущества векторной конструкции, используемой здесь для доставки in vivo, и растущая доступность скрининга новорожденных на моногенные заболевания дают веские основания для продвижения к первому клиническому тестированию этого подхода», — сообщила группа.
Генная терапия на основе лентивирусного вектора (ЛВ) in vivo , продемонстрированная на мышах, обеспечивает способ лечения некоторых генетических заболеваний крови, таких как тяжелые иммунодефициты, который позволяет обойти необходимость трансплантации стволовых клеток или химиотерапии.
Исследование, подтверждающее концепцию и опубликованное в журнале Nature , показало, что интенсивное движение стволовых клеток крови в кровеносной системе вскоре после рождения мышей делает возможным опосредованный ЛЖ перенос генов in vivo .
Дальнейшие исследования показали, что полученные результаты можно распространить и на людей: в крови новорожденных детей в первые месяцы жизни были обнаружены циркулирующие гемопоэтические стволовые и прогениторные клетки (ГСПК).
«Это исследование подтверждает концепцию на трех моделях мышей с тяжелыми генетическими заболеваниями, согласно которой доставка лентивирусных генов in vivo в стволовые клетки крови осуществима в течение короткого периода на раннем этапе жизни в качестве стратегии генной терапии генетических заболеваний, передающихся через кровь», — рассказала изданию Inside Precision Medicine исследователь Микела Милани, доктор философии из Института генной терапии телемарафона Сан-Раффаэле .
Она добавила, что это окно можно продлить вплоть до отлучения от груди, применив режим мобилизации, имитирующий клиническое применение.
«Хотя эффективность переноса генов в настоящее время остается ограниченной по сравнению с общепринятыми методами лечения ex vivo , она может быть полезной, если ее воспроизвести на человеческих младенцах, при некоторых генетических заболеваниях, таких как тяжелые иммунодефициты с нарушением обмена веществ или анемия Фанкони, когда исправленные клетки имеют избирательное преимущество перед неисправленными, а генная терапия ex vivo может применяться только к части пациентов».
После рождения стволовые клетки крови у новорожденных должны переместиться из печени в свое окончательное место обитания в костном мозге. Поскольку они циркулируют в организме, к ним легче получить доступ для доставки векторов, что позволяет генетически модифицировать их без необходимости их сбора и обработки извне.
Милани и его команда обнаружили, что количество циркулирующих HSPC было значительно выше у мышей в течение первых двух недель жизни, чем у более старых животных.
Исследователи провели испытания на трех моделях мышей с тяжелыми генетическими заболеваниями: первая модель была для ADA-SCID, представляющего собой тяжелый комбинированный дефицит, вызванный отсутствием функциональных лимфоцитов; вторая модель была для аутосомно-рецессивного остеопетроза, тяжелого наследственного заболевания костей, приводящего к нарушению работы клеток ремоделирования костной ткани, передающихся через кровь; и третья модель была для анемии Фанкони, редкого генетического синдрома, связанного с дефектным восстановлением ДНК, которое особенно влияет на стволовые клетки.
Передача in vivo во всех трех моделях обеспечила существенные терапевтические преимущества в продлении жизни. Следует отметить, что модифицированные стволовые клетки постепенно заселяли кровеносную систему при анемии Фанкони и предотвращали отказ костного мозга, что имитирует преимущество выживания и роста по сравнению с дефектными клетками, наблюдаемое в исследованиях генной терапии человека.
Команда использовала клинически одобренные мобилизующие препараты в форме Г-КСФ и Плериксафора для увеличения количества циркулирующих стволовых клеток и расширения окна лечения, вытесняя стволовые клетки из их тканевых ниш.
Это привело к большей эффективности переноса генов и расширению терапевтического окна у старых мышей. Исследователи также оптимизировали лентивирусные векторы для улучшения их стабильности и усвоения.
Они полагают, что их результаты подтверждают необходимость дальнейших доклинических исследований по оценке трансляционного потенциала гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) in vivo у младенцев раннего возраста.
«Хорошо зарекомендовавшее себя клиническое применение ЛВ, преимущества векторной конструкции, используемой здесь для доставки in vivo, и растущая доступность скрининга новорожденных на моногенные заболевания дают веские основания для продвижения к первому клиническому тестированию этого подхода», — сообщила группа.
«Эта стратегия позволяет обойти основные барьеры, связанные с генной терапией ГСК ex vivo , и обеспечить более широкий доступ к методам лечения, меняющим жизнь».
