Недавние исследования показали, что взаимодействие между эпигеном, факторами окружающей среды и кишечной микробиотой влияет на начало и прогрессирование заболевания. Понимание сложных механизмов эпигенетики может привести к новым подходам к лечению.
Что такое диабет?
Диабет относится к нарушению обмена веществ, характеризующемуся высоким уровнем глюкозы в крови. Им страдают 463 миллиона человек во всем мире, и ожидается, что к 2045 году их число увеличится до 700 миллионов.
Диабет подразделяется на три категории в зависимости от его патофизиологии: диабет 1-го типа, диабет 2-го типа и гестационный диабет. Диабет 2 типа (СД2) является наиболее распространенным, на его долю приходится более 90% всех случаев диабета.
Хотя генетическая предрасположенность является критическим фактором в развитии СД2 и тяжести его течения, негенетические аспекты, такие как питание и физическая активность, также играют значительную роль. Недавно эпигенетические механизмы и их взаимодействие с микробиотой стали новой областью исследований в фундаментальных и клинических исследованиях СД2.
Что такое эпигенетика?
Эпигенетика обозначает наследуемые изменения в экспрессии и активности генов (в потомстве индивидуумов или клеток), а также долгосрочные, стабильные изменения в транскрипционном потенциале клетки, которые не всегда передаются по наследству.
Область эпигенетики исследует, как эндогенные и экзогенные факторы, такие как диета, кишечная микробиота, окружающая среда и лекарства, влияют на фенотип человека без изменения последовательности ДНК, но вместо этого путем модификации транскрипции генов.
Эта модуляция экспрессии генов достигается за счет изменений в метилировании ДНК, модификациях гистонов, ремоделировании хроматина и некодирующих механизмах РНК, все из которых влияют на эпигеном. Модификации гистонов (ацетилирование и метилирование) имеют решающее значение для активации и подавления транскрипции генов. Следовательно, эпигеном - это коллективная эпигенетическая информация, присутствующая в клетке.
Эпигенетика играет решающую роль в развитии и прогрессировании ряда заболеваний человека. Эпигенетические модификации оказывают значительное влияние на паттерны экспрессии генов, приводя к возникновению или прогрессированию заболевания.
Эти изменения могут непосредственно вызывать заболевание или усиливать его восприимчивость в ответ на факторы окружающей среды. Например, эпигенетические модификации при раковых заболеваниях были вовлечены в рост и выживание опухолевых клеток посредством паттернов метилирования ДНК и модификации гистонов.
Эпигенетические изменения также были вовлечены в сердечно-сосудистые заболевания, диабет и аутоиммунные расстройства. При определенных обстоятельствах эти изменения могут сохраняться в течение нескольких поколений, способствуя развитию заболевания в семьях или популяциях.
Эти эпигенетические модификации были связаны с целым рядом заболеваний, начиная от рака, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, нейродегенеративных и психических расстройств, аутоиммунных заболеваний, аллергий, синдрома хрупкой иксы, синдрома Ангельмана, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Рубинштейна-Тайби и болезни Хантингтона.
Эти эпигенетические изменения не являются единственной причиной этих патологий; они являются результатом взаимодействия между факторами окружающей среды и генетическими факторами.
Современное понимание причин диабета 2 типа
Диабет 2 типа - это многофакторное заболевание, вызываемое сочетанием генетических факторов, факторов окружающей среды и образа жизни. Резистентность к инсулину является ключевым фактором риска, возникающим, когда клетки организма становятся менее чувствительными к гормону инсулину, который регулирует уровень сахара в крови.
Наличие диабета в семейном анамнезе, а также специфических вариантов генов, таких как TCF7L2, ABCC8, KCNQ1, KCNJ11, PDX1, MC4R, GLUT4 и SORCS1, увеличивает вероятность развития диабета 2 типа.
Ожирение, избыточный вес, индром поликистозных яичников и гормональные нарушения, связаны с риском развития диабета 2 типа. Кроме того, было показано, что определенные лекарства, такие как нейролептики и кортикостероиды, повышают вероятность развития диабета 2 типа.
Эпигенетика диабета 2 типа
Первоначальные исследования, анализирующие метилирование ДНК генов-кандидатов для T2D (INS, PDX1, PPARGC1A и GLP1R) в островках поджелудочной железы человека у пациентов с T2D и без диабета, обнаружили увеличение метилирования ДНК и снижение экспрессии этих ключевых генов. Это открытие было связано с нарушением секреции инсулина. Кроме того, высокий уровень глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c), по-видимому, напрямую увеличивает метилирование ДНК этих генов.
Позже матрицы Infinium от Illumina позволили проводить одновременный анализ метилирования нескольких сайтов CpG. Анализ метилирования 27 000 и 450 000 сайтов CpG в островках поджелудочной железы от доноров с СД2 и недиабетических доноров показал измененное метилирование ДНК в 1649 сайтах CpG, соответствующих 843 генам в случаях СД2, по сравнению с контролем.
102 из этих генов также имели дифференциальную экспрессию генов. Снижение метилирования ДНК CDKN1A, PDE7B и SEPT9 вызвало увеличение экспрессии генов в островках T2D, оказывая прямое негативное влияние на их транскрипционную активность. Избыточная экспрессия этих генов приводила к снижению стимулируемой глюкозой секреции инсулина.
Новые методы, такие как WGBS для анализа метилирования ДНК, ChIP-seq для модификации гистонов и ATAC-seq для анализа доступности хроматина, позволили изучить множественные эпигенетические модификации, связанные с развитием СД2.
Имеются доказательства того, что кишечная микробиота оказывает влияние на эпигенетическую регуляцию при СД2. Роды Bifidobacterium, Bacteroides, Faecalibacterium, Akkermansia и Roseburia отрицательно связаны с СД2, в то время как Ruminococcus, Fusobacterium и Blautia связаны положительно.
Виды Roseburia и Faecalibacterium представляют собой бактерии, продуцирующие SCFAs, такие как бутират и пропионат, которые важны для эпигенетической модуляции гистоновых деацетилаз (HDAC).
Бутират также играет роль в дифференцировке Treg-клеток посредством ацетилирования некодирующих областей локуса FOXP3. Изменения в микробиоте кишечника и эпигенетическое метилирование ДНК TLR2 и TLR4 наблюдались у лиц с СД2.
Значение для лечения
Эпигенетика играет важную роль в развитии и прогрессировании диабета 2 типа, и растет интерес к разработке основанных на эпигенетике методов его лечения. Существуют различные эпигенетические методы лечения СД2.
Были предложены препараты, нацеленные на метилирование гистонов, включая ингибиторы связанных с хроматином эпигеномных записывающих устройств (например, EZH2), стирателей (например, LSD1) и считывателей (например, BRD4). Было показано, что метформин обращает вспять уровень H3K36me2 у мышей с преддиабетом и ожирением, вызванным диетой, и он непосредственно нацелен на деметилазу H3K27me3 KDM6A /UTX.
Добавки с лактобациллами могут модулировать профиль метилирования гистонов при инсулинорезистентности (IR), предотвращая метилирование и деметилирование H3K79me2 и H3K27me3 соответственно.
Было показано, что прямое введение полезных бактерий или пробиотиков, внесение изменений в рацион питания и увеличение физической активности влияют на эпигенетические модификации и могут быть необходимы для профилактики СД2 и ведения пациентов.
