Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) разработали новую стратегию лечения, которая потенциально может принести спасительные преимущества Т-клеточной терапии с химерными антигенными рецепторами (CAR T) пациентам с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), наиболее распространенной формой лейкоза - лейкемия у взрослых.
Этот метод включает в себя комбинацию медикаментозной терапии для увеличения количества мишеней на опухолевых клетках и инженерного подхода, помогающего терапии более плотно и прочно прилипать к этим мишеням.
Они описывают свою работу в исследовании, опубликованном онлайн в журнале Cancer Cell.
CAR T-терапия произвела революцию в лечении пациентов с распространенным раком системы крови. Он включает в себя сбор Т-клеток пациента, которые являются ключевыми компонентами иммунной системы, и их генную инженерию для распознавания конкретной мишени (антигена) на поверхности раковых клеток. Затем клетки размножаются в лаборатории и возвращаются в кровоток пациента, где вызывают усиленный иммунный ответ, убивающий опухоль.
CAR T-терапия основана на способности Т-клеток идентифицировать антигены, которые либо уникальны для раковых клеток, либо присутствуют в гораздо большем количестве на нормальных клетках, чем на злокачественных.
При лимфоидных злокачественных новообразованиях, таких как острый лимфобластный лейкоз и В-клеточные лимфомы, возникающие из лейкоцитов, нацеливание на опухоли может также привести к истощению популяции нормальных В-клеток, продуцирующих антитела, но клиницисты могут компенсировать потерю нормальных клеток заменой иммуноглобулинов, которые В-клетки обычно производят.
«Напротив, нормальные аналоги острого миелоидного лейкоза — это миелоидные клетки, которые участвуют в борьбе с инфекциями. К сожалению, вы не можете прожить без них очень долго», — говорит ведущий автор Марк Б. Лейк, доктор медицинских наук, исследователь клеточной иммунотерапии. программа в Онкологическом центре MGH,
Предыдущие попытки лечения прогрессирующего ОМЛ с помощью CAR T-терапии были заблокированы из-за отсутствия подходящего антигена и «нецелевых» эффектов, когда лечение убивает большое количество здоровых нормальных клеток, а также раковых клеток.
Лейк вместе со старшим научным сотрудником Марселой В. Маус, доктором медицинских наук, директором отдела клеточной иммунотерапии в Онкологическом центре MGH, и его коллегами начали с конструкции CAR T, направленной против антигена, называемого CD70, который присутствует в большем количестве на клетках ОМЛ, чем на клетках ОМЛ. нормальные миелоидные клетки. CAR T сам по себе был лишь умеренно эффективен против ОМЛ на животных моделях, но его сочетание с одобренным FDA лекарством от ОМЛ азацитидином увеличивало количество антигенов CD70 на поверхности раковых клеток.
«Мы смогли показать, что благодаря комбинации этих двух методов мы лучше убиваем опухолевые клетки», — говорит он.
Кроме того, в отличие от большинства CAR, которые используют антитела, полученные от мышей, для нацеливания на антиген, что может вызвать нежелательную иммунную реакцию, CAR, используемый в этом исследовании, опирается на своего рода естественную молекулярную связь, известную как лиганд, для прочного связывания с антигеном. , тем самым избегая возможности того, что иммунная система распознает механизм уничтожения опухоли как чужеродный и попытается отвергнуть его.
Наконец, они преодолели проблему, из-за которой старая версия CAR Т-клетки была нацелена на ОМЛ.
«Клетки ОМЛ секретируют фермент, протеиназу, которая, по существу, способна обезглавить CAR-T-клетку, поэтому мы локализовали место, где происходит этот разрез, и модифицировали эту область, так что теперь CAR-T-клетки крепче связываются с опухолью и убивают ее. это более эффективно», — говорит Лейк.
«Мы воодушевлены терапевтическим потенциалом этого нового продукта CAR Т-клеток и надеемся, что вскоре сможем предложить его пациентам с острым миелоидным лейкозом», — говорит Маус.
Исследование финансировалось за счет грантов Национального института здравоохранения, Американского общества клинической онкологии, Швейцарского национального научного фонда и Фонда Ангела Габриэль.
