С 2016 года FDA одобрило три метода лечения спинальной мышечной атрофии, изменяющих течение заболевания, при этом несколько компаний, включая Novartis, Scholar Rock и Biogen, разрабатывают новые препараты на этапе клинических испытаний.
Последнее десятилетие в корне изменило то, как врачи лечат спинальную мышечную атрофию. В 2016 году препарат Spinraza компании Biogen стал одобренным FDA средством лечения СМА, дав новую надежду пациентам с редким нервно-мышечным заболеванием.
С тех пор на рынке появились еще два препарата — генная терапия Zolgensma компании Novartis и модификатор сплайсинга SMN2 Evrysdi компании Roche , и многие другие находятся на разных стадиях разработки.
По данным Biogen , до 2016 года без лечения многие пациенты с самой тяжелой формой СМА не доживали до двухлетнего возраста без респираторной поддержки .
«Ландшафт СМА радикально изменился в лучшую сторону», — сказал Сет Перлман, невролог из Детской больницы Сиэтла, в интервью изданию BioSpace .
«Это совершенно другой мир. Мы не ожидаем, что дети умрут до достижения двухлетнего возраста».
СМА вызвана дисфункцией белка выживаемости двигательных нейронов (SMN), как правило, из-за мутации в гене SMN1 . Белок SMN имеет решающее значение для выживания клеток. Он восстанавливает ДНК, управляет клеточным стрессом и сохраняет общее нервно-мышечное здоровье. Без него двигательные нейроны истощаются .
Большинство исследуемых препаратов направлены на увеличение количества функционального белка или доставку функциональной копии гена SMN1 , но недавние инновации в этой области также нацелены непосредственно на мышцы. Журнал BioSpace рассмотрел в этой статье шесть методов лечения СМА и новые формулы, за которыми стоит следить в 2025 году и далее.
Препарат Золгенсма (OAV101 IT) от Novartis
На прошлой неделе Novartis объявила о положительных результатах по безопасности и эффективности OAV101 IT, экспериментальной интратекальной инъекции ее знаковой генной терапии Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). Единственный генный препарат для лечения СМА на рынке США, Zolgensma, в настоящее время одобрен FDA для внутривенного введения детям младше 2 лет.
Данные исследования фазы III STEER, представленные 19 марта на клинической и научной конференции Ассоциации мышечной дистрофии в Далласе, показали, что лечение с помощью OAV101 IT улучшает двигательные мышечные способности у пациентов в возрасте от 2 до 17 лет, потенциально расширяя когорту пациентов, которым может быть полезна эта терапия.
OAV101 IT отличается от одобренной формулы Zolgensma тем, что он доставляется непосредственно в спинномозговую жидкость, что, по словам Нормана Пуцки, руководителя глобального развития нейронауки и генной терапии в Novartis, позволяет более безопасно доставлять препарат в более высоких дозах, необходимых для эффективного лечения пожилых пациентов.
В STEER OAV101 IT показал улучшение на 2,39 балла по шкале функциональной моторики Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) — золотому стандарту оценки SMA, согласно пресс-релизу Novartis — по сравнению с 0,51 балла в контрольной группе. «Мы увидели клинически значимые улучшения моторики», — сказал Путцки BioSpace . «Это действительно волнующе».
Novartis планирует подать заявку на одобрение OAV101 IT в регулирующие органы в первой половине 2025 года.
Апитегромаб от Scholar Rock
Препарат апитегромаб компании Scholar Rock, ингибитор миостатина, блестяще прошел третью фазу испытаний.
В исследовании фазы III SAPPHIRE, о котором Scholar Rock сообщил в октябре 2024 года, пациенты в возрасте от 2 до 12 лет, получавшие апитегромаб, испытали клинически значимые улучшения в двигательной функции, при этом в группе лечения наблюдалось улучшение по шкале HFMSE не менее чем на 1,8 балла по сравнению с плацебо. Кроме того, 30% пациентов, получавших апитегромаб, отметили улучшение по шкале HFMSE не менее чем на 3 балла по сравнению с 12,5% в группе плацебо.
В отличие от других препаратов, апитегромаб воздействует непосредственно на мышцы, избирательно подавляя активацию миостатина. Перлман сказал, что апитегромаб может быть эффективным «дополнением» к другим методам лечения, особенно для людей со СМА, у которых уже могла развиться мышечная слабость.
NMD670 от NMD Pharma
NMD Pharma тестирует NMD670 , малую молекулу-ингибитор хлорид-ионного канала скелетных мышц 1 (CIC01), в исследовании фазы II для СМА. Первый пациент в этом исследовании, которое оценивает изменения в 6-минутном тесте ходьбы у амбулаторных взрослых в возрасте от 18 до 75 лет, получил дозу своего первого пациента в конце 2023 года, согласно пресс-релизу компании . По данным ClinicalTrials.gov , исследование планируется завершить в январе 2026 года .
Хотя препарат NMD670 находится на ранней стадии разработки, чем другие препараты в этом списке, он показал себя многообещающим в ранних стадиях испытаний других нервно-мышечных расстройств.
В клиническом испытании фазы I пациенты с миастенией гравис испытали клинически значимые улучшения в количественной шкале миастении гравис (QMG), которая оценивает мышечный контроль и функцию, и электрофизиологических оценках. Считается, что препарат повышает возбудимость мышц, усиливая ответы на двигательные команды из мозга .
Более высокая доза Spinraza и BIIB115 от Biogen
В январе FDA приняло дополнительную заявку Biogen на новый препарат для более высокой дозы его Ionis-партнера Spinraza, антисмыслового олигонуклеотида, который изменяет сплайсинг SMN2 , «резервного» гена для SMN1 , который производит укороченную версию белка SMN. Препарат, который вводится в спинномозговую жидкость, позволяет гену SMN2 производить полноразмерный белок SMN, увеличивая его производство у пациентов с SMA.
Режим более высокой дозы, который включает в себя нагрузочный режим из двух доз по 50 мг с интервалом в 14 дней, за которым следует поддерживающий режим по 28 мг каждые четыре месяца, может «обеспечить значимые клинические преимущества при сохранении профиля безопасности, в целом соответствующего одобренному режиму 12 мг», — сказал Томас Кроуфорд, содиректор Клиники Ассоциации мышечной дистрофии в Медицинском центре Джонса Хопкинса, в объявлении о принятии Biogen.
Но Biogen не почивает на лаврах успеха Spinraza. В январе 2022 года крупная биотехнологическая компания воспользовалась опционом Ionis на эксклюзивную глобальную лицензию на другой антисмысловой олигонуклеотид, BIIB115, который, по словам Ionis, предлагает потенциал для расширенных интервалов дозирования.
Biogen в настоящее время тестирует BIIB115 в исследовании фазы I , направленном на определение безопасности и фармакокинетических эффектов на здоровых взрослых мужчинах-добровольцах и детях с СМА, которые ранее лечились Zolgensma. Ожидается, что исследование будет завершено в ноябре 2026 года, согласно Clinicaltrials.gov.
Taldefgrobep Alfa от Biohaven
Исследовательский блокатор рецепторов миостатина и активина от Biohaven, taldefgrobep alfa, не показал результата в недавнем исследовании III фазы, но биотехнологическая компания из Коннектикута пока не отказалась от этого препарата. Согласно пресс-релизу от ноября 2024 года , в исследовании RESILIENT SMA от Biohaven taldefgrobep alfa не улучшил двигательную функцию у пациентов с SMA по сравнению с плацебо.
Однако в Biohaven отметили, что у пациентов европеоидной расы препарат показал статистически значимое улучшение. Пациенты в этой подгруппе, получавшие лечение taldefgrobep alfa, показали статистически значимое улучшение на 2,2 балла по шкале Motor Function Measurement-32 (MFM-32) через 48 недель. Однако пациенты неевропеоидной расы показали более высокую, чем в среднем, реакцию на плацебо, сообщила Biohaven.
Компания настроена оптимистично относительно эффективности препарата и планирует «взаимодействовать с FDA относительно возможных шагов вперед» в отношении этого кандидата.
Biohaven также обнаружила, что лечение taldefgrobep alfa привело к снижению жировых отложений и улучшению сухой мышечной массы и плотности костей. На основании этих результатов компания заявила о планах начать исследование фазы II при ожирении в четвертом квартале 2024 года.
